Uma nova nanopartícula teranóstica de PLGA sensível ao pH para terapia de captura de nêutrons de boro no tratamento do mesotelioma

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 620 (2023) Citar este artigo

923 Acessos

1 Citações

4 Altmétrico

Detalhes das métricas

Este estudo tem como objetivo desenvolver nanopartículas de ácido polilático-co-glicólico (PLGA) com uma abordagem inovadora guiada por imagem baseada na terapia de captura de nêutrons de boro para o tratamento do mesotelioma. Os resultados aqui relatados demonstram que as nanopartículas de PLGA incorporando cadeias de oligo-histidina e o agente teranóstico dual Gd/B AT101 podem ser exploradas com sucesso para fornecer uma dose terapêutica de boro às células do mesotelioma, significativamente maior do que em células mesoteliais saudáveis, conforme avaliado pelo ICP- MS e ressonância magnética. A liberação seletiva é responsiva ao pH, aproveitando o pH levemente ácido do ambiente extracelular do tumor e desencadeada pela protonação dos grupos imidazol da histidina. Após irradiação com nêutrons térmicos, foram avaliadas a sobrevivência e a capacidade clonogênica de células tumorais e saudáveis. Os resultados obtidos parecem muito promissores, proporcionando aos pacientes afetados por esta doença rara uma opção terapêutica melhorada, explorando nanopartículas de PLGA.

O mesotelioma maligno (MM) é um tumor agressivo com mau prognóstico, cuja incidência e mortalidade são função da exposição passada ao amianto, mesmo após um período de latência de 30 a 50 anos. O MM é reconhecido como uma doença ocupacional rara, sem qualquer terapia eficaz, e a sobrevida média após o diagnóstico é inferior a 9–12 meses1,2. MM é um tumor disseminado que se espalha por toda a pleura ou peritônio. As radioterapias convencionais têm eficácia limitada devido a vários tecidos radiossensíveis, que limitam a dose máxima administrável aos nódulos malignos. Hoje em dia, as terapias direcionadas representam um dos principais focos da investigação do cancro, e espera-se que muitos avanços futuros no tratamento do cancro venham desta abordagem. No entanto, ainda não existe uma terapia eficaz baseada no direcionamento molecular contra o MM. Continua a ser, basicamente, um desafio para os médicos realizar um diagnóstico precoce de MM devido à falta de conhecimento de biomarcadores precisos de MM. Apesar dos numerosos estudos destinados a encontrar biomarcadores adequados em derrames sanguíneos e pleurais, esses esforços ainda não produziram uma ferramenta diagnóstica eficaz3,4. Portanto, a opção de tratamento padrão continua sendo a biópsia invasiva seguida de quimioterapia com cisplatina e pemetrexedo, com ou sem bevacizumabe5, com muitos efeitos colaterais e baixa eficácia. Nesse contexto, as nanopartículas poliméricas podem ser uma boa opção para a entrega de medicamentos e agentes de imagem às células cancerígenas do mesotelioma, melhorando a eficácia terapêutica e diagnóstica e diminuindo a toxicidade fora do alvo6. As nanopartículas podem liberar especificamente drogas no local do tumor devido à permeabilidade local aumentada e ao efeito de retenção. Entre os diferentes polímeros biodegradáveis, que recentemente têm recebido grande atenção, as nanopartículas de ácido polilático-co-glicólico (PLGA-NPs) têm sido propostas como agentes de entrega para o tratamento do câncer7,8,9,10. Entre os sistemas de administração de medicamentos aprovados pela FDA dos EUA, os PLGAs são alguns dos polímeros biodegradáveis ​​mais eficazes, devido às suas propriedades de liberação controlada e sustentada, baixa toxicidade e biocompatibilidade com tecidos e células. Neste artigo, carregamos os PLGA-NPs com um composto de diagnóstico de terapia dupla contendo um agente de contraste de imagem por ressonância magnética (MRI) baseado em Gd e uma porção de carborano (aglomerados lipofílicos icosaédricos contendo átomos de boro) usado para terapia de captura de nêutrons (NCT) . A NCT é um exemplo de terapia direcionada com boa eficácia e baixa toxicidade que proporciona morte celular seletiva ao tumor11,12,13. Mais especificamente, esta terapia pode combinar irradiação de neutrões térmicos de baixa energia com a presença de agentes contendo boro nos tecidos patológicos alvo. Os nêutrons são capturados pelo 10B não radioativo, desencadeando uma reação nuclear em decomposição liberando partículas alfa e 7Li, causando um alto dano biológico em aproximadamente 10 µm de diâmetro, que é menor que o diâmetro médio de uma célula de mamífero. Portanto, administrando boro e produzindo radiação alfa seletivamente em células doentes, o NCT pode matar as células patológicas, poupando os tecidos saudáveis ​​circundantes. Essas características tornam a BNCT um tratamento promissor para metástases difusas e tumores infiltrantes, como o mesotelioma, que não podem ser tratados ou são resistentes aos métodos geralmente aplicáveis ​​em uma massa tumoral localizada, como a radioterapia convencional ou a cirurgia14. A BNCT foi aplicada a melanomas de pele, tumores cerebrais, de cabeça e pescoço, e uma grande quantidade de dados clínicos foi coletada através de diferentes ensaios clínicos (fase I/II) realizados no Japão, EUA, Holanda, Suécia, Finlândia, Argentina e Taiwan15,16. Nakamura e colaboradores desenvolveram recentemente um ácido hialurônico contendo mercaptoundecahidro-closo-dodecaborato de sódio (BSH) especificamente administrado ao MM em modelos pré-clínicos de camundongos . Além disso, em 2006, um pequeno número de pacientes com MM foi tratado com segurança com BNCT no Japão, conseguindo uma paliação significativa dos sintomas18. Contudo, para alcançar a eficácia da BNCT, os transportadores de boro têm de respeitar diferentes condições: (i) baixa toxicidade sistémica; (ii) alta seletividade para células tumorais; (iii) meia-vida longa dentro do tumor durante o tratamento. Estima-se que sejam necessários aproximadamente 10–30 μg de B por grama de massa tumoral para atingir um tratamento eficaz, utilizando um tempo de irradiação tolerável e uma fonte de nêutrons adequada . Os dois compostos atualmente utilizados em ensaios clínicos são a p-borono-l-fenilalanina (BPA) (usada em ensaios para glioblastoma, câncer de cabeça e pescoço e melanoma) e BSH (projetado para tratamentos de tumores cerebrais). Esses agentes produzem uma proporção de concentração de boro entre tumor e tecido normal entre 3 e 6, permitindo um tratamento seguro e bastante eficaz. No entanto, é uma opinião generalizada na comunidade científica que uma aplicação clínica mais ampla da BNCT será possível quando a absorção no direcionamento de células tumorais for melhorada19. Como exemplo de uma estratégia de direcionamento bem-sucedida, as Lipoproteínas de Baixa Densidade (LDL) carregadas com AT101 foram propostas pelo nosso grupo como um transportador lipídico endógeno para a entrega específica de boro a diferentes tipos de tumores, como melanoma20, metástases pulmonares de mama21 e recentemente mesotelioma22. AT101 (Esquema 1) é um agente duplo contendo uma porção carborano funcionalizada com um agente de contraste à base de Gd. Entre os derivados de boro, os carboranos ocupam uma posição especial tanto pelo seu alto teor de boro (10 átomos de B) como pela sua versatilidade química aliada a uma elevada estabilidade in vivo23,24,25,26.